ولد ونشأ وعاش طفولته في مدينة لويفيل بولاية كنتاكي عام 1942 باسم "كاسيوس ماركوس كلاي"، وسمى نفسه بعد ذلك محمد على كلاي.
واكتشف محمد علي موهبته بالصدفة عندما كان عمره 12 سنة، حين سُرقت دراجته، وحينها أخبر الشرطي جو مارتن أنّه يريد أن يضرب اللص، فكان جواب الشرطي الذي كان مدربًا للملاكمة في نادٍ محلي: "عليك أن تتعلم كيف تقاتل قبل أن تتحدى العالم"، وبدأ العمل بعدها مع مارتن ليربح معه جائزة القفاز الذهبية في عام 1956 للوزن الخفيف.
في عام 1960 انضم إلى الفريق الأوليمبي الأمريكي للملاكمة وغادر معه إلى روما ليشارك في الأولمبياد. وقد أثبت محمد علي شجاعةً رهيبة في الميدان؛ فقد اشتهر بسرعته الكبيرة وخطواته المميزة في الحلبة. وبعد فوز بأول ثلاث منازلات، استطاع الفوز على البولندي زبيغنيف بيترزكوفسكي ليحرز الميدالية الذهبية في هذه الدورة.بعد انتصاره الأولمبي المميز، تحوّل علي إلى بطلٍ أمريكي. وأصبح لاعبًا محترفًا، حيث تابع هزيمة خصومه في الحلبة. استطاع بعدها في عام 1963 أن يهزم البطل البريطاني المعروف هنري كوبر في عام 1963، ثم هزم الملاكم سوني ليستون بالضربة القاضية عام 1964 ليصبح بطل العالم في الملاكمة من فئة الوزن الثقيل. يستطيع أن "يحوم مثل الفراشة، وأن يلسع مثل النحلة"، وذلك في حلبة القتال
اعتنق كلاى الإسلام 1967 بعد فترة انعزال عن كل من حوله مايقارب السنة يدرس فيها الإسلام.
بدأ بعدها محمد علي نوعًا آخر من القتال حيث قام بالوقوف في وجه الحرب الأمريكية على فيتنام، وعندما طُلب منه الالتحاق بالجيش الأمريكي في عام 1967 رفض ذلك، ليتم اعتقاله بتهمة الخيانة، وكاد أن يجرّد من لقبه ورخصة ممارسة الملاكمة.
رفعت محكمة العدل الأمريكية قضية ضد الملاكم محمد علي، وثبتت عليه تهمة مخالفة قوانين خدمة العلم وحُكم بقضاء خمس سنوات في السجن في شهر حزيران (يونيو) من عام 1967. لكنّه لم يدخل السجن وبقي حرًا خلال فترة استئناف هذا القرار، ولم يعد بمقدور علي ممارسة الملاكمة في هذه الفترة التي امتدت لثلاث سنوات، وكانت فترةً سوداء في حياته المهنية والرياضية. قامت المحكمة في عام 1971 بإزالة هذه التهمة عن الملاكم البطل.
عاد محمد علي إلى الحلبة قبل قرار المحكمة العليا وذلك في عام 1970 حيث استطاع الفوز على جيري كاري. وفي السنة التالية خسر على يد جو فريزر فيما يعرف بـ "نزال القرن".
تفرّغ محمد علي بعد اعتزاله النزال إلى العمل الخيري، وأعلن أنّه مصابٌ بمرض باركنسون في عام 1984. وكان من الأشخاص الذين ساهموا في جمع التبرعات لمركز محمد علي للباركنسون في فينكس أريزونا. وفي عام 1996 قام بحمل الشعلة الأولمبية في أولمبياد الألعاب الصيفية في أتلانتا، وكانت تلك اللحظة لحظةً مؤثرةً في تاريخ الرياضة العالمية.
تلقّى محمد علي في عام 2005 الميدالية الذهبية الرئاسية للحرية من الرئيس جورج بوش. وافتتح أيضًا مركز محمد علي في مدينته لويفيل. وفي تلك السنة نفسها قال: "أنا رجل عادي عمل بجد ليطور مواهبه، أراد الكثير من المعجبين أن يقوموا بإنشاء متحفٍ لتكريم إنجازاتي. لكنني أردت شيئًا أكثر من بناءٍ يحتوي على تذكاراتي. أريد مكانًا يستطيع أن يلهم الناس ليكونوا أحسن ما يستطيعون أن يكونوا ويشجعهم على احترام بعضهم البعض
توفي يوم 3 يونيو 2016 عن عمر ناهز 74 عامًا بعد صراع طويل مع مرض شلل الرعاش".
